MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM (MW)

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La Macroglobulinemia di Waldenström (MW)

Cos'è

La macroglobulinemia di Waldenström o malattia di Waldenström (WM) è una patologia rara del sangue che interessa un certo tipi di globuli bianchi chiamati linfociti B.

Tali linfociti sono prodotti nel midollo osseo, che, insieme ad altre componenti del sistema immunitario, hanno l’obiettivo di garantire la difesa dalle infezioni. In condizioni normali, i linfociti B maturano e si differenziano in plasmacellule, le cellule deputate alla secrezione delle immunoglobuline. 

La macroglobulinemia di Waldenström ha preso il nome dal medico svedese Jan Gösta Waldenström che, nel 1944, descrisse per primo due pazienti che presentavano linfoadenopatia, sanguinamento da naso e bocca, anemia, trombocitopenia e “sindrome da iperviscosità”. (Ghobrial 2012)

La WM è una forma di linfoma linfoplasmocitico (LPL) perché le cellule che proliferano hanno caratteristiche intermedie tra quelle dei linfociti B e delle plasmacellule (linfoplasmociti).(Owen et al 2003)

In particolare, questa malattia è caratterizzata dalla presenza di: (Janz 2013)

  • componente monoclonale nel sangue ovvero una quantità di immunoglobulina M monoclonale (detta anche paraproteina o componente monoclonale IgM).(Owen 2003; Swerdlow 2008, D'Souza 2013, Gertz 2013)  
  • infiltrazione di cellule linfoplasmacitiche maligne nel midollo osseo.

La WM generalmente segue un decorso indolente. In modo simile a quanto avviene in altre neoplasie ematologiche, quali ad esempio il mieloma multiplo, in alcuni pazienti una condizione non neoplastica chiamata IgM-MGUS precede la WM, che può trasformarsi in WM inizialmente asintomatica (chiamata WM smouldering) e successivamente in WM sintomatica, che richiede trattamento.

PROLIFERAZIONE CELLULARE FISIOLOGICA E TUMORALE.
Ogni cellula dell’organismo deve seguire un codice di comportamento in base al quale si divide solo quando necessario, si differenzia quando richiesto e muore quando l’organismo lo impone. Questo codice di comportamento cellulare è necessario per preservare la salute di un complesso organismo multicellulare come il nostro. Il controllo delle singole cellule avviene attraverso particolari proteine che promuovono o inibiscono un determinato comportamento cellulare. Ad esempio, se una cellula svolge un ruolo utile, le proteine promuovono la sua sopravvivenza. Quando la cellula non è più necessaria, l’organismo aumenta la quantità di proteine che inducono la sua morte. Analoghi meccanismi regolano i processi di divisione e differenziazione cellulare. Oggi sappiamo che le neoplasie come la macroglobulinemia di Waldenström (WM) sono causate da danni acquisiti a queste proteine, causa di alterazioni nella crescita e differenziazione. In pratica una cellula tumorale non rispetta più il normale codice di comportamento, crescendo nel momento meno opportuno e nel posto sbagliato e non differenziandosi per eseguire una funzione utile. (Introducion to AML)

Vai alla sezione "Sintomi".  

WM e malattie pre‐tumorali
Gammopatia monoclonale di significato non determinato (MGUS) è definita dalla presenza di una componente monoclonale IgM solitamente di piccola entità, senza evidenza di linfoma nel midollo e in assenza di sintomi.(Owen 2003) Non è una condizione maligna, ma il rischio di progressione a mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström (WM), amiloidosi o un disordine linfoproliferativo è di circa 1,5% per anno.(Kyle 2010, van de Donk) Quindi la MGUS è considerata una condizione premaligna. Sebbene la MGUS possa riguardare qualsiasi sottotipo di immunoglobulina, solo la MGUS di tipo IgM può progredire a WM. Studi di popolazione hanno indicato che una MGUS è presente in circa il 3% delle persone di età ≥ 50 anni e che l’incidenza aumenta con l’età.(Kyle 2010)
Macroglobulinemia di Waldenström (WM) asintomatica, chiamata anche WM smouldering è la malattia asintomatica, tipicamente indolente che può progredire lentamente verso la malattia sintomatica. Il rischio di progressione verso una malattia sintomatica è circa il 60% a 5 anni. Per i pazienti con WM asintomatica non è indicato un trattamento immediato.(Owen 2003, Ansell 2010)
Macroglobulinemia di Waldenström (WM) sintomatica è la malattia conclamata che si manifesta con un'ampia gamma di sintomi durante il suo corso e che richiede il trattamento. La maggior parte di questi sintomi si spiega con l’infiltrazione del tumore e l’accumulo di IgM monoclonale che caratterizzano questa malattia.

Quanto è diffusa

La macroglobulinemia di Waldenström o malattia di Waldenström (WM) rappresenta circa il 2% di tutti i linfomi non-Hodgkin.(D'Souza 2013) La rarità della malattia fa sì che i dati di incidenza e prevalenza disponibili siano limitati.

Età di insorgenza della WM
In generale la WM viene diagnosticata in età avanzata; l’età mediana alla diagnosi è 70-73 anni.(Janz 2013, Anderson 2012, D'Souza 2013)

Quali sono le cause

Come del resto per la maggior parte delle patologie oncologiche, le cause della macroglobulinemia di Waldenström o malattia di Waldenström (WM) sono ancora sconosciute. Di seguito vengono riportati i fattori di rischio al momento noti che aumentano le probabilità di sviluppare la malattia.(IWMF)

  • Gammopatia monoclonale di significato non determinato IgM (IgM-MGUS): (IWMF) è la condizione caratterizzata dalla presenza di IgM monoclonale, ma in assenza di malattia conclamata. Si tratta del fattore di rischio maggiormente implicato nello sviluppo della WM.](Janz) I pazienti con IgM-MGUS hanno un rischio di evoluzione in WM e altre patologie maligne delle cellule B del 10% dopo 5 anni, del 18% a 10 anni e del 24% a 15 anni, con un tasso di progressione di circa l’1,5% annuo.
  • Predisposizione familiare: anche se la base genetica per la predisposizione alla WM rimane ancora incerta,(Janz) è stata riconosciuta una tendenza familiare (circa il 20% dei pazienti ha parenti affetti da WM o altre patologie tumorali correlate alle cellule B).
  • Fattori ambientali: (IWMF) si suppone una correlazione all’esposizione a radiazioni o particolari sostanze, anche dovute a ragioni lavorative, nonché ad alcune malattie autoimmuni e virus, ma per nessuno di questi fattori ambientali è stata dimostrata con certezza una relazione con il rischio di sviluppare una WM.

Quali sono i sintomi

Essendo la macroglobulinemia di Waldenström o malattia di Waldenström (WM) una malattia indolente degli anziani, circa un quarto dei pazienti è asintomatico alla diagnosi.

I pazienti che presentano una WM sintomatica possono, invece, manifestare molti e diversi sintomi durante il corso della malattia. La maggior parte di questi si spiega con l’accumulo di IgM monoclonale, l’infiltrazione del tumore e la natura dei tessuti colpiti, che caratterizzano la malattia stessa. (Janz 2013)

Sintomi correlati alla presenza di paraproteina IgM monoclonale nel sangue

IgM è la immunoglobulina a forma di pentamero più grande e proprio per le sue dimensioni non lascia facilmente il sistema circolatorio. La sua presenza influenza la viscosità del sangue, che può portare a svariati sintomi.(Janz)

  • Iperviscosità: è l’aumento della viscosità e del volume del plasma causata dall’aumentata concentrazione nel sangue di IgM, che si associa a cefalea, visione offuscata, emorragia retinica e sanguinamento oro-nasale. Se la WM viene diagnosticata precocemente la maggior parte dei pazienti non sviluppa iperviscosità. Al momento meno del 15% dei pazienti si presenta alla diagnosi con sintomi di iperviscosità.(Ghobrial 2012)
  • Crioglobulinemia: in alcuni casi (circa il 20%) le IgM monoclonali presentano una solubilità temperatura dipendente e precipitano o gelificano nei piccoli vasi alle basse temperature (crioglobuline). Solo in una minoranza dei pazienti (meno del 5%), la crioglobulinemia diventa sintomatica, manifestandosi con disturbi del microcircolo che interessano le estremità esposte al freddo, oppure lesioni cutanee pruriginose e talora ulcerate agli arti inferiori. (Janz 2013, Ghobrial 2012)
  • Amiloidosi: è un accumulo di porzioni di catene leggere di immunoglobulina monoclonale in vari organi sotto forma di una proteina anomala detta amiloide, che porta alla progressiva insufficienza d’organo e può colpire cuore, nervi periferici, reni, tessuti molli, fegato e polmoni.(Ghobrial 2012)

Sintomi correlati all’infiltrazione di cellule linfoplasmacitiche nel midollo osseo.

  • Anemia o trombocitopenia: rispettivamente, basso numero di globuli rossi e piastrine causato da una diffusa infiltrazione midollare e soppressione della normale produzione di cellule del sangue.(Janz)
  • Organomegalia: aumento di dimensioni di organi interni data dall’infiltrazione dei tessuti degli organi. Per esempio, circa il 20% dei pazienti presenta epatosplenomegalia e anche linfoadenopatia, rispettivamente ingrossamento di fegato e linfonodi.(Janz, Gertz) Le manifestazioni meno comuni di infiltrazione includono effusione pleurica, sintomi gastrointestinali, disturbi visivi dovuti a masse intracraniche o interessamento dell’occhio e sindrome di Bing-Neel, una complicazione tumorale dovuta al coinvolgimento del sistema nervoso centrale.(Janz)

Sintomi costituzionali (anche chiamati sintomi B).

Sono i sintomi tipici della malattia riferiti dalla maggior parte dei pazienti affetti da WM e includono febbre, soprattutto pomeridiana e serale, stanchezza, sudorazioni notturne profuse e calo di peso non intenzionale.(IWMF)

Altri segni e sintomi

Come nei pazienti affetti da altre neoplasie ematologiche, anche nei pazienti con WM sono frequenti le infezioni ricorrenti, soprattutto a livello di cavità nasali e dell’apparato respiratorio superiore. In alcuni casi è possibile che le cellule tumorali infiltrino i polmoni producendo masse o versamenti pleurici (fluido che si accumula nel torace), mentre sono invece rari le lesioni ossee e l'interessamento renale.

Qual è il decorso

La macroglobulinemia di Waldenström o malattia di Waldenström (WM) generalmente segue un decorso indolente. In modo simile a quanto avviene in altre neoplasie ematologiche, quali ad esempio il mieloma multiplo, in alcuni pazienti una condizione non neoplastica chiamata IgM-MGUS precede la WM. Una piccola percentuale di pazienti con IgM-MGUS si trasforma in WM ogni anno.(McMaster 2010) La WM inizialmente è asintomatica (WM smouldering). La WM asintomatica a sua volta può lentamente progredire verso la malattia sintomatica che richiede un trattamento.

Quando è necessario un trattamento

Non ci sono dati clinici per giustificare un inizio precoce del trattamento nella macroglobulinemia di Waldenström o malattia di Waldenström (WM) asintomatica (o smouldering) e i pazienti devono essere sottoposti a una strategia di ‘vigile attesa’ (Watch and Wait), in cui vengono seguiti periodicamente (ogni tre mesi per il primo anno e successivamente, se stabili, a intervalli più lunghi) per monitorare i segni e i sintomi che possono far sospettare l’evoluzione verso una malattia attiva. (Dimopoulos 2014, Kyle 2012)

La decisione di cominciare il trattamento è una decisione clinica, basata sulla presenza dei sintomi e dei segni della malattia, come anemia, iperviscosità, neuropatia, organomegalia, amiloidosi e crioglobulinemia.(Anderson 2012, Gertz 2013)
Esiste una netta concordanza tra le linee guida di trattamento (NCCN, BCSH, ESMO e Mayo Clinic) secondo le quali il trattamento debba essere riservato ai pazienti sintomatici.

 

Contenuti a cura di:

Dottoressa Marzia Varettoni
Dipartimento di Oncoematologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo – Università di Pavia